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醫(yī)療藥物研究進(jìn)展匯報(bào)解讀商務(wù)藍(lán)色模板

核酸藥物是繼化學(xué)藥物和蛋白質(zhì)藥物之后的第三代藥物，其中 mRNA 疫苗在抗擊新型冠狀病毒中發(fā)揮了重要作用。mRNA 疫苗因其開發(fā)周期短，制備工藝成熟，在應(yīng)對(duì)病毒變異、支持全球供應(yīng)上具有顯著優(yōu)勢(shì)。

環(huán)狀RNA

合成工藝

ADVANCES IN DRUG RESEARCH

環(huán)狀 RNA 在體內(nèi)合成的方式主要是依賴Alu 反向互補(bǔ)序列和 RNA 結(jié)合蛋白的反向剪接作用。環(huán)狀 RNA 的體外合成是通過(guò)體外轉(zhuǎn)錄獲得線性 RNA 前體，隨后通過(guò)多種方法使得RNA 環(huán)化。

目前 RNA 環(huán)化的方式主要有化學(xué)合成法、酶促連接法以及借助內(nèi)含子與外顯子重排策略等，每種方法各有優(yōu)劣。

環(huán)狀RNA

基于Ⅱ類內(nèi)含子的 PIE 策略中經(jīng)過(guò)篩選優(yōu)化后的Ⅱ類內(nèi)含子可以使 RNA 高效自剪接成環(huán)且無(wú)外顯子序列殘留，而且該反應(yīng)無(wú)需額外提供鳥苷酸和高溫亦可進(jìn)行，這種方案簡(jiǎn)化了環(huán)狀 RNA的成環(huán)反應(yīng)過(guò)程以及原料使用，降低了工業(yè)成本，是理想的工程級(jí)別的環(huán)狀 RNA體外合成方案。

環(huán)狀RNA

可表達(dá)蛋白

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在真核生物中，mRNA5′端甲基化的帽子結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是翻譯起始必要的元件，環(huán)狀RNA與mRNA 相比，雖然缺少翻譯所需要的帽子結(jié)構(gòu)，但在 1995 年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)通過(guò)添加某些病毒的IRES 序列可以介導(dǎo)環(huán)狀 RNA 翻譯蛋白。

藥物研究進(jìn)展

2022年

北京大學(xué)的魏文勝教授團(tuán)隊(duì)首次研發(fā)出針對(duì)新冠肺炎病毒的環(huán)狀 RNA疫苗，該環(huán)狀 RNA 在動(dòng)物體內(nèi)表達(dá)新冠抗原可以有效引起細(xì)胞免疫及體液免疫，從而為宿主提供廣譜保護(hù)；

且保存在 4、25、37 ℃的環(huán)境下，環(huán)狀 RNA 疫苗表達(dá)抗原蛋白的能力均優(yōu)于同類mRNA 疫苗，這也進(jìn)一步表明了環(huán)狀 RNA 的穩(wěn)定性要優(yōu)于線性 RNA，基于環(huán)狀 RNA 開發(fā)的疫苗相比 mRNA 疫苗在運(yùn)輸費(fèi)用和儲(chǔ)藏費(fèi)用上都有著極大優(yōu)勢(shì)。

同年，斯坦福大學(xué)的 Chen 等通過(guò)優(yōu)化環(huán)狀 RNA 的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、非編碼區(qū)、內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)序列和核酸適配體等，極大提高了環(huán)狀 RNA在真核細(xì)胞中表達(dá)蛋白的效率，為環(huán)狀 RNA核酸藥物替代蛋白藥物提供了可能。

環(huán)狀RNA

藥物的遞送

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遞送系統(tǒng)是保證核酸藥物有效性和安全性的關(guān)鍵，其在保護(hù) RNA 結(jié)構(gòu)、增強(qiáng)靶向能力、熱穩(wěn)定性和減少不良反應(yīng)等方面起到重要作用。2023 年?yáng)|南大學(xué)姚紅紅教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)從外泌體中分離得到的 EV-circSCMH1能夠有效促進(jìn)缺血性腦卒中模型小鼠與恒河獼猴腦血管修復(fù)。

環(huán)狀RNA

雖然外泌體目前還不能大規(guī)模應(yīng)用于體外轉(zhuǎn)錄環(huán)狀 RNA 的遞送，但其在遞送領(lǐng)域仍有巨大潛力。

展望未來(lái)

ADVANCES

核酸藥物因其開發(fā)周期短、藥物成本低、藥效顯著成為臨床用藥和新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。其中，環(huán)狀 RNA作為一類攜帶遺傳信息的生物大分子，既可以發(fā)揮其內(nèi)在功能調(diào)控轉(zhuǎn)錄與基因表達(dá)，也可以通過(guò)表達(dá)蛋白來(lái)治療因某些蛋白質(zhì)功能喪失而引起的疾病。

環(huán)狀 RNA 的高穩(wěn)定性、低免疫原性、便于大規(guī)模合成和純化、不易在細(xì)胞中引起基因突變等優(yōu)點(diǎn)，使其具有巨大的醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛力。

END

藥物研究進(jìn)展

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